Le sommeil profond et réparateur est considéré par beaucoup comme le Saint Graal de la santé – il nécessite des efforts considérables mais il est extrêmement précieux ! De nombreux facteurs liés au mode de vie ont un impact sur le sommeil, notamment votre routine d’exercice, votre niveau de stress et les comportements que vous adoptez pendant les heures précédant le coucher. Cependant, la nutrition a également un impact profond bien que sous-estimé sur le sommeil. Lisez la suite pour en savoir plus sur le lien entre le sommeil et ce que vous mangez, et comment les interventions nutritionnelles stratégiques peuvent vous aider à obtenir un sommeil profond et réparateur.
Quatre comportements alimentaires qui ont un impact sur la qualité du sommeil
De nouvelles recherches indiquent que plusieurs habitudes alimentaires courantes ont un impact négatif sur la qualité du sommeil. Celle-ci comprennent :
- Manger une alimentation riche en aliments transformés et raffinés
- Manger tard le soir ou près de l’heure du coucher
- Régime pauvre en glucides
- Consommation de caféine et d’alcool à un moment inapproprié
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Les aliments transformés et raffinés ont un impact négatif sur la qualité du sommeil
Des études corrélatives suggèrent que la consommation d’aliments transformés déprécie la qualité du sommeil. Bien que nous ne puissions pas exclure l’impact potentiel des facteurs de confusion qui accompagnent souvent une alimentation malsaine sur les niveaux de sommeil, comme le manque d’activité physique, cette relation mérite un examen plus approfondi.
Manger des aliments transformés peut réduire la qualité du sommeil grâce à plusieurs mécanismes. Premièrement, les aliments transformés ont un « potentiel inflammatoire » élevé, ce qui signifie qu’ils augmentent les molécules de signalisation pro-inflammatoires dans le corps. (1) Plusieurs de ces molécules de signalisation pro-inflammatoires sont liées à des troubles du sommeil, tels que l’insomnie et le sommeil non réparateur. (2)
Deuxièmement, les aliments transformés favorisent l’inflammation en modifiant le microbiome intestinal. Le microbiome intestinal joue un rôle essentiel dans la régulation du sommeil ; les changements du microbiome intestinal déclenchés par les aliments transformés peuvent nuire à la qualité du sommeil.
Enfin, une consommation élevée d’aliments transformés peut également conduire à une accumulation excessive de graisse corporelle, ce qui, à son tour, est un facteur contribuant au développement de l’apnée obstructive du sommeil (AOS). (3, 4) L’AOS est un blocage intermittent du flux d’air pendant le sommeil qui prive le cerveau et le corps d’oxygène. C’est une cause fréquente de mauvaise qualité du sommeil chez les adultes occidentaux et, si elle n’est pas traitée, elle augmente le risque de maladies chroniques telles que les maladies cardiaques et le diabète de type 2. (5) Réduire votre consommation d’aliments transformés et passer à un régime alimentaire riche en nutriments centré sur des aliments entiers et non transformés peut améliorer l’AOS et la qualité du sommeil. (6)
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Manger tard le soir réduit la qualité du sommeil
Je recommande généralement à mes clients d’arrêter de manger au moins trois heures avant de se coucher pour optimiser leur santé métabolique, y compris le contrôle de leur glycémie ; cependant, il s’avère que cette recommandation peut également améliorer la qualité du sommeil. La relation entre la qualité du sommeil et l’alimentation semble être médiée, en grande partie, par nos rythmes circadiens.
Votre rythme circadien est l’ensemble des processus internes de votre corps qui fonctionnent selon un horaire d’environ 24 heures et régule de nombreux aspects de votre physiologie, de votre cycle veille-sommeil à votre réponse immunitaire. L’exposition à la lumière est le principal régulateur du rythme circadien dans le cerveau. Cependant, de nouvelles recherches indiquent que le moment des repas peut être un signal tout aussi puissant pour les rythmes circadiens dans les organes périphériques, tels que votre pancréas, votre foie et votre système gastro-intestinal. (7, 8) La consommation de repas à des heures régulières de la journée et le fait d’éviter de manger tard le soir sont associés à un rythme circadien robuste et sain. À l’inverse, manger selon un horaire irrégulier ou tard dans la soirée est associé à une perturbation du rythme circadien. Un rythme circadien sain favorise un sommeil réparateur de haute qualité, tandis que les perturbations circadiennes contribuent aux troubles du sommeil.
Des recherches préliminaires suggèrent que manger dans les trois heures précédant le coucher est positivement associé à un réveil nocturne. (9) Le fait de manger tard dans la nuit est également associé à des changements néfastes de l’efficacité du sommeil (le pourcentage de temps qu’une personne dort par rapport au temps qu’elle passe au lit), au sommeil paradoxal et à la latence du sommeil (combien de temps il faut pour s’endormir ).
Bien qu’il soit approprié pour la plupart des gens d’éviter de prendre de la nourriture au moins trois heures avant le coucher, il existe deux situations où cela peut ne pas être idéal. Les personnes atteintes de diabète de type 1 peuvent bénéficier d’une collation au coucher pour prévenir l’hypoglycémie nocturne. Les athlètes qui ont une charge d’entraînement élevée ou qui s’entraînent le soir peuvent également bénéficier d’une collation en soirée.
Sous peu, je discuterai des avantages de l’alimentation limitée dans le temps (TRE) pour renforcer les rythmes circadiens et améliorer la qualité du sommeil.
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Les régimes pauvres en glucides sont-ils utiles ou nocifs pour le sommeil ?
Les glucides alimentaires ont un impact sur le corps de diverses manières, il n’est donc pas surprenant que certaines personnes subissent des changements dans leurs habitudes de sommeil lorsqu’elles réduisent leur consommation de glucides. La recherche sur les régimes à très faible teneur en glucides (alias un régime cétogène ) et la qualité du sommeil est contradictoire. Par exemple, une étude a révélé qu’un régime cétogène augmente le sommeil à ondes lentes, ce qui peut jouer un rôle essentiel dans la restauration et la récupération du cerveau; cependant, il a également diminué le sommeil paradoxal, ce qui est crucial pour la mémoire. (10) Les chercheurs notent qu’il est peu probable que la cétose nutritionnelle ait induit ces changements de sommeil ; au lieu de cela, des améliorations des niveaux de leptine ou d’autres facteurs neuroendocriniens liés à la satiété peuvent avoir modifié la structure du sommeil des sujets.
Chez les enfants atteints d’épilepsie, pour qui le régime cétogène a été initialement conçu, un régime céto s’est avéré augmenter le sommeil paradoxal et la qualité globale du sommeil. (11) À l’inverse, certaines recherches suggèrent que les régimes pauvres en glucides augmentent le cortisol (12); un cortisol élevé peut, à son tour, nuire à la qualité du sommeil. Je maintiens ma position selon laquelle l’auto-expérimentation est finalement nécessaire pour déterminer si un régime pauvre en glucides ou en céto est utile ou nocif pour votre sommeil. Un nutrithérapeute/micronutritionniste peut vous guider tout au long de ce processus d’expérimentation.
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Impact de la caféine et de l’alcool sur le sommeil
Il n’est probablement pas surprenant que la caféine et l’alcool aient des effets importants sur le sommeil. Parlons d’abord de la relation entre la caféine et le sommeil.
Comme le décrit avec élégance le spécialiste du sommeil Matthew Walker dans son livre Why We Sleep, l’adénosine est un produit chimique qui s’accumule dans notre corps tout au long de la journée, ce qui nous fait nous sentir moins alertes et éveillés au fur et à mesure que la journée avance. L’accumulation d’adénosine crée une « pression de sommeil », une réponse biologique inconsciente qui nous donne envie de dormir. Une accumulation appropriée d’adénosine au cours de la journée nous aide à nous endormir rapidement la nuit. Pendant que nous dormons, le « bouchon » est tiré dans le lavabo proverbial où nous avons accumulé de l’adénosine, vidant notre corps de ce puissant produit chimique et nous permettant de repartir à neuf le lendemain.
La caféine est un puissant antagoniste de l’adénosine. (13) Alors que la caféine nous donne un coup de pouce mental stimulant, elle crée simultanément une barrière de communication entre votre cerveau et l’adénosine. Ceci est problématique pour les personnes qui boivent de la caféine tard dans la journée, car cela réduit la pression du sommeil la nuit et peut réduire le sommeil réparateur non paradoxal (également appelé « sommeil profond » ou « sommeil lent ») et augmenter les réveils nocturnes. (14)
Je recommande à mes clients d’arrêter de boire de la caféine à midi ou à 13 heures au plus tard pour donner à leur corps suffisamment de temps pour accumuler de l’adénosine, ce qui permet une augmentation de la pression du sommeil et, espérons-le, un sommeil sans effort la nuit. Si vous êtes quelqu’un qui se sent parfaitement capable de s’endormir après avoir pris une tasse de café après le dîner, vous serez peut-être surpris d’apprendre que la qualité de votre sommeil peut encore souffrir, même si vous êtes physiquement capable de vous endormir. La demi-vie de la caféine dans le corps humain varie d’un minimum de deux heures à un maximum de 12 heures; la recherche suggère d’arrêter la consommation de caféine au moins six heures avant le coucher. (15) Une certaine auto-expérimentation peut être nécessaire pour déterminer quand vous devriez prendre votre dernier café ou thé noir de la journée. (16)
La consommation d’alcool a également des effets indésirables sur le sommeil. L’alcool a un effet sédatif sur le corps, ce qui signifie qu’il agit plus comme une anesthésie qu’un vrai sommeil. (17) La dose d’alcool est également essentielle; des doses plus faibles peuvent augmenter la durée totale du sommeil tout en réduisant la qualité globale du sommeil, tandis que des doses plus élevées activent le système nerveux sympathique et perturbent le sommeil. (18)
Réduire votre consommation de caféine ou éviter les collations de fin de soirée peut améliorer votre sommeil, mais sans le bon soutien, il peut être difficile de faire en sorte que ces changements tiennent. Le soutien d’un coach en santé – un professionnel formé à la motivation, au changement de comportement, à la responsabilité et plus – peut booster votre réussite pendant que vous changez vos habitudes et atteignez vos objectifs de santé.
Si vous essayez de changer vos habitudes, pensez à travailler avec un coach en santé fonctionnelle. Et si vous souhaitez en savoir plus sur ce que font les coachs en santé et comment ils apprennent à le faire, rendez nous visite pour découvrir les programmes de formation Innov’Naturopathie.
Stratégies nutritionnelles pour améliorer la qualité du sommeil
Il existe différentes stratégies nutritionnelles que vous pouvez utiliser pour améliorer la qualité de votre sommeil et obtenir le repos profond et réparateur dont votre corps a besoin pour fonctionner au mieux.
Adoptez une alimentation anti-inflammatoire et riche en nutriments
L’inflammation chronique est un facteur contributif bien connu aux perturbations du sommeil, et elle revient aux types d’aliments que nous incluons dans notre alimentation. Un indice inflammatoire alimentaire plus élevé (un outil utilisé pour évaluer le rôle de l’inflammation induite par le régime) est négativement lié à la qualité du sommeil chez les adultes atteints d’AOS et chez les adultes par ailleurs en bonne santé. (19, 20) À l’inverse, l’adhésion à un régime méditerranéen (le «régime anti-inflammatoire» par excellence discuté dans la littérature scientifique) est associée à une amélioration de plusieurs paramètres du sommeil. (21) Mettre l’accent sur la densité nutritionnelle est essentielle car une courte durée de sommeil (c’est-à-dire ne pas dormir suffisamment) est liée à des niveaux inadéquats de plusieurs micronutriments, y compris le calcium, le magnésium et la vitamine D.
Bien qu’un régime méditerranéen présente des avantages potentiels, si vous souffrez de problèmes de sommeil, je vous suggère de commencer par un régime anti-inflammatoire « amélioré »: un régime modèle Paléo. Un régime modèle Paléo supprime les déclencheurs alimentaires courants de l’inflammation, tels que les glucides acellulaires et les huiles de graines industrielles, et peut ainsi aider à réduire l’inflammation qui peut contribuer à la perturbation du sommeil. Vous pouvez en savoir plus sur le modèle Paleo dans notre article ici.
Trouvez vos apports et vos timing optimaux en glucides
Une teneur trop faible ou trop élevée en glucides peut avoir des effets néfastes sur la qualité du sommeil. Une raison mécanique à cela est que les glucides alimentaires augmentent les niveaux d’acide aminé tryptophane dans notre cerveau. Le tryptophane est un précurseur de la sérotonine, qui est à son tour un précurseur de la mélatonine, une hormone essentielle du sommeil. (22, 23) Une étude publiée dans l’ American Journal of Clinical Nutrition a révélé que la consommation d’un repas de glucides à indice glycémique élevé quatre heures avant le coucher réduisait le temps qu’il fallait aux sujets pour s’endormir. (24)
Bien que je ne mette pas beaucoup de valeur dans le concept de l’indice glycémique, le point essentiel à retenir ici est que manger des glucides avec votre repas du soir peut vous aider à vous endormir plus rapidement. Je me concentrerais sur les glucides riches en nutriments tels que les patates douces, les plantains et les fruits, bien que vous puissiez également manger du riz blanc. Nous ne consommons presque jamais de sources de glucides isolées et normalement nous combinons différents aliments lorsque nous mangeons et il est assez imprévisible de savoir ce qui se passe lorsque nous combinons divers aliments avec différents IG. Par exemple, l’ajout de quantités relativement faibles de matières grasses à un glucide à IG élevé peut réduire considérablement l’IG de l’aliment.
D’un autre côté, les recherches suggèrent qu’un régime cétogène peut favoriser l’accumulation d’adénosine dans le cerveau, ce qui, comme je l’ai mentionné plus tôt, a un impact sur la pression du sommeil et la capacité de s’endormir de manière transparente la nuit. Au moins pour certaines personnes, un régime cétogène peut avoir des effets calmants sur le système nerveux et favoriser une qualité de sommeil optimale. (25)
Essayez de manger à heures fixes
Un rythme circadien perturbé peut altérer le sommeil, provoquant de l’insomnie et une réduction de la qualité du sommeil. Le jeûne intermittent (JIMT), un modèle d’alimentation dans lequel l’alimentation est limitée à un certain nombre d’heures par jour, s’est avéré utile pour amplifier avantageusement les rythmes circadiens. (26) Dans les études animales, le JIMT améliore le cycle veille-sommeil chez la souris. (27) Chez les humains atteints du syndrome métabolique, il a été démontré qu’un schéma JIMT de 10 heures améliore plusieurs marqueurs de la santé métabolique tout en améliorant la qualité subjective du sommeil. (28)
Si vous êtes nouveau à JIMT, je vous suggère de commencer par jeûner pendant 13 heures chaque nuit, en limitant votre fenêtre d’alimentation quotidienne à 11 heures. Au fil du temps, si votre corps réagit bien, vous pouvez réduire votre fenêtre de jeûne. Beaucoup de mes clients trouvent qu’un régime alimentaire 16: 8 fonctionne bien pour eux. (29)
Six aliments à consommer pour un meilleur sommeil
Un nombre croissant de recherches suggèrent que des aliments et des composants alimentaires spécifiques peuvent améliorer la qualité du sommeil.
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Prébiotiques
Les prébiotiques sont des composés dans les aliments qui, lorsqu’ils sont consommés, favorisent la croissance de bactéries intestinales bénéfiques. Alors que les prébiotiques sont souvent utilisés dans les protocoles de nutrition pour leurs effets bénéfiques sur la santé intestinale, les premières recherches suggèrent qu’ils peuvent également améliorer le sommeil. (30) Les prébiotiques alimentaires peuvent favoriser un sommeil réparateur en stimulant les bactéries intestinales qui produisent des métabolites favorisant le sommeil. (31) Les bonnes sources de prébiotiques comprennent :
- Artichauts
- Asperges
- Bananes
- Myrtilles
- Mûres
- Ail
- Oignons
- Poireaux
- Jicama
- Plantains verts
- Les Topinambour
- L’avoine
- Pois chiches
- Lentilles
Pour les probiotiques je recommande les grains de Kefir Ketosana qui plus d’offrir des grains de multiples origines du monde entier, les grains Ketosana sont aussi enrichis avec plusieurs dizaines de souches de lactobactéries dont les propriétés ont été soulignées dans de nombreuses études scientifiques publiées.
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Acides gras oméga-3
Des taux sanguins plus élevés d’acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras oméga-3 présent dans les fruits de mer, sont associés à un meilleur sommeil. (32) Bien que les mécanismes à l’origine de ces effets ne soient pas bien compris, ils peuvent améliorer la qualité du sommeil en réduisant l’inflammation. Je recommande généralement à mes clients de consommer au moins trois à quatre portions de fruits de mer, de préférence des fruits de mer sauvages, par semaine pour optimiser leurs niveaux d’acides gras oméga-3.
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Aliments riches en tryptophane
Assurer un apport suffisant d’aliments riches en tryptophane dans votre alimentation peut également favoriser un sommeil réparateur en améliorant la signalisation de la mélatonine. (33) Les aliments les plus riches en tryptophane comprennent:
- Du boeuf
- La volaille
- Les abats
- Fruit de mer
- Des œufs
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Cerises acides et kiwis
Les cerises acides sont une riche source de mélatonine d’origine alimentaire. (34) Il a été démontré que la supplémentation alimentaire avec du jus de cerise acidulée augmente considérablement le temps de sommeil total et l’efficacité du sommeil, avec une augmentation à la limite de l’amplitude du rythme circadien.
Étonnamment, le kiwi peut également améliorer la qualité du sommeil en fournissant de la sérotonine à base alimentaire! Chez les sujets sains âgés de 20 à 55 ans, la consommation de deux kiwis une heure avant le coucher tous les soirs pendant quatre semaines a réduit de manière significative le temps de réveil après le début du sommeil et la latence du sommeil et a augmenté la durée totale du sommeil et l’efficacité du sommeil. (35) Je sais que la consommation de kiwis une heure avant le coucher va à l’encontre de ma recommandation précédente de cesser de manger au moins trois heures avant le coucher, mais cette « règle » peut valoir la peine de se plier dans ce scénario.
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Aliments riches en magnésium
Les aliments riches en magnésium tels que les légumes-feuilles et les amandes sont également des ajouts utiles à un régime de soutien au sommeil. Le magnésium peut améliorer la sécrétion de mélatonine et activer la neurotransmission calmante de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Il peut être difficile d’obtenir suffisamment de magnésium dans l’alimentation, vous pouvez donc envisager d’ajouter du glycinate de magnésium à votre routine de supplémentation la nuit.
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Bouillon d’os, gélatine et peptides de collagène
Le bouillon d’os, la gélatine et le collagène sont abondants dans l’acide aminé glycine, qui a des effets favorisant le sommeil et, de manière fascinante, diminue la température corporelle. (36) Notre corps est conçu de manière évolutive pour subir une baisse de température corporelle la nuit ; ce changement de température nous prépare au sommeil. En potentialisant la baisse naturelle de la température corporelle de notre corps, un supplément de glycine provenant de ces sources alimentaires peut aider à induire le sommeil.
Soutenez votre microbiome intestinal
Des recherches fascinantes indiquent que la diversité du microbiome intestinal est associée à une physiologie du sommeil saine. (37) Une alimentation riche en plusieurs des aliments mentionnés ci-dessus, tels que les fibres prébiotiques et les acides gras oméga-3, peut aider à soutenir la diversité du microbiome intestinal. (38, 39) Vous pourriez également envisager d’ajouter des aliments fermentés à votre alimentation, car ils contiennent des espèces probiotiques et d’autres composés bioactifs qui soutiennent un microbiome intestinal robuste et diversifié. (40)
Nutrition pour un sommeil optimal chez les athlètes
Enfin, si vous êtes un athlète, il existe plusieurs interventions nutritionnelles supplémentaires que vous voudrez peut-être envisager pour optimiser la qualité de votre sommeil. (41)
Bien que les stratégies d’alimentation en glucides varient considérablement d’un athlète à l’autre, les athlètes qui font de l’exercice le soir peuvent améliorer la qualité du sommeil en mangeant un repas riche en glucides après l’exercice, mais plusieurs heures avant de se coucher. (42) À l’inverse, certains athlètes préfèrent « dormir tranquillement », ce qui signifie qu’ils consomment un repas pauvre en glucides le soir afin que leurs réserves de glycogène s’épuisent du jour au lendemain. On a constaté que cette stratégie améliore l’oxydation des lipides pendant l’exercice le lendemain matin, ce qui facilite les adaptations de l’entraînement. La bonne approche pour un athlète peut être inappropriée pour le suivant, c’est donc une situation où des conseils nutritionnels professionnels peuvent être utiles. (43)
Enfin, les antioxydants d’origine alimentaire tels que les vitamines C et E peuvent augmenter le potentiel thérapeutique du sommeil chez les sportifs en exerçant des activités antioxydantes pendant le sommeil. (44) Vous pouvez trouver de la vitamine C dans :
- Brocoli légèrement cuit et cru
- Choux de Bruxelles
- Chou frisé
- Les agrumes
- Poivrons
- Fraises
La vitamine E est abondante dans:
- Les noisettes
- Les graines
- Huile d’olive extra vierge
Obtenir un sommeil profond et réparateur est un élément important de la santé ancestrale . En réduisant les aliments et les comportements qui perturbent le sommeil et en adoptant des interventions nutritionnelles qui peuvent améliorer la qualité de votre sommeil, vous pouvez obtenir le repos dont vous avez besoin.
Références:
(1) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5872783/
(2) https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00010.2018
(3) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31105044/
(4) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3021364/
(5) https://www.sleepapnea.org/learn/sleep-apnea-information-clinicians/
(6) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22034645/
(7) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419301667
(8) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5483233/
(9) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7215804/
(10) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18681982/
(11) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17241208/
(12) https://link.springer.com/article/10.1007/s00217-016-2772-3
(13) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4373791/
(14) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1087079216000150
(15) https://jcsm.aasm.org/doi/10.5664/jcsm.3170
(16) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462044/
(17) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5821259/
(18) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2775419/
(19) https://europepmc.org/article/med/31177057
(20) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627935/
(21) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566275/
(22) https://www.nature.com/articles/244034a0
(23) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402070/
(24) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17284739/
(25) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3242925/
(26) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30174302/
(27) https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00969/full
(28) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119306114
(29) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7262456/
(30) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5223485/
(31) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32123201/
(32) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4263155/
(33) https://www.mdpi.com/2072-6643/12/4/936/htm
(34) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038497/
(35) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21669584/
(36) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397399/
(37) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6779243/
(38) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5390821/
(39) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5751248/
(40) https://msystems.asm.org/content/5/2/e00901-19
(41) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30979048/?from_term=%28nutrition%29+AND+%28sleep%29&from_sort=&from_pos=1
(42) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453682/
(43) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5371625/
(44) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520871/