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C’EST LA RÉSISTANCE À L’INSULINE, IDIOT: PARTIE 2

GERALD REAVEN ENTREPREND DE DÉCOUVRIR CE QU’EST LE SYNDROME DE RÉSISTANCE À L’INSULINE (IRS)

Dans l’article précédent (1), j’ai expliqué que Gerald Reaven avait entamé ses recherches sur le syndrome de résistance à l’insuline (IRS) parce qu’il voulait comprendre ce que voulait dire Harry Himsworth quand il proposait que le défaut métabolique de la forme la plus courante de diabète était une insensibilité des tissus du patient à l’action de l’insuline (2). Au cours de ce processus, Reaven a découvert les travaux de Margaret Albrink et de ses collègues (3), qui montraient que les personnes souffrant de coronaropathie, y compris celles atteintes de diabète de type 2 (DT2), étaient plutôt plus susceptibles d’avoir un taux élevé de triglycérides dans le sang que des concentrations élevées de cholestérol dans le sang. Cette constatation allait à l’encontre de l’idée qui gagnait alors en crédibilité: une concentration élevée de cholestérol dans le sang est la cause unique de la coronaropathie. Au même moment, Peter Kuo à Philadelphie montrait que les régimes riches en glucides, en particulier ceux contenant du saccharose ou du fructose, ont provoqué une augmentation des concentrations sanguines de triglycérides (hypertriglycéridémie), en particulier chez les patients sensibles aux glucides (4). Ainsi, Kuo a inventé le terme «hypertriglycéridémie sensible aux glucides» (CSHT).

Cela a conduit Reaven à se poser la question suivante: Pourquoi les personnes sensibles aux glucides et présentant un DT2 résistant à l’insuline ont-elles des concentrations sanguines élevées de triglycérides?

POURQUOI LES CONCENTRATIONS SANGUINES DE TRIGLYCÉRIDES SONT-ELLES ÉLEVÉES CHEZ LES PERSONNES ATTEINTES DE DT2?

Reaven a commencé son parcours de recherche avec la compréhension populaire du moment que le DT2 est un facteur clé de la maladie artérielle, en particulier des artères coronaires, conduisant ainsi à la maladie coronarienne. Je suppose que c’était le concept qui était alors enseigné dans la plupart des facultés de médecine du monde, mais les 60 prochaines années seraient témoins d’un changement radical. Les générations futures allaient plutôt apprendre la fausse hypothèse lipidique d’Ancel Keys, selon laquelle une concentration élevée de cholestérol dans le sang est le seul facteur (bio) chimique important de la coronaropathie dans le sang.

Ainsi, lorsque les personnes atteintes de DT2 ont développé une cardiopathie congénitale, les explications fournies par les experts étaient aussi simples qu’elles le sont aujourd’hui: la cause principale est une concentration élevée de cholestérol dans le sang. Les preuves présentées par Albrink et ses collègues pour démontrer que les concentrations de triglycérides dans le sang et non de cholestérol dans le sang étaient plus susceptibles d’être augmentées chez les personnes atteintes de DT2 et que la coronaropathie était tout simplement ignorée – et finalement supprimée et ensuite oubliée (comme c’est le cas aujourd’hui).

Cette connaissance a été oubliée alors même que d’autres chercheurs (5 à 9) étaient arrivés exactement à la même conclusion lorsque Reaven et ses collègues avaient achevé leurs études sur le sujet en 1994.

La première étude importante de Reaven, publiée en 1963 (10), a évalué le métabolisme des glucides chez 41 patients présentant un infarctus du myocarde (IM) documenté. Il a constaté que le métabolisme des glucides était altéré chez les patients avec un IM par rapport aux témoins, c’est-à-dire que les patients IM étaient plus résistants à l’insuline. Il a également observé que les patients IM avaient des taux sériques de triglycérides et de cholestérol plus élevés. Il a conclu: «La présence apparente d’anomalies minimes du métabolisme des glucides chez un nombre important de patients atteints de cardiopathie artériosclérotique mérite d’être davantage considérée comme un facteur possible du développement de l’athérosclérose» (10, p. 1013, soulignement). Il a noté que quatre autres études avaient déjà reconnu cette relation:

Bien que le nombre de patients du groupe infarctus avec un test de tolérance au glucose positif semble assez élevé (41%), l’existence d’un métabolisme anormal des glucides chez les patients atteints d’athérosclérose a été observée par Sohrade, Boehle et Bieglee (11), Waddell et Field ( 12), Sowton (13) et Wahlberg (14). Bien que toutes ces études diffèrent par la nature des patients sélectionnés, la composition du groupe témoin, le test de tolérance au glucose utilisé, le temps d’évaluation après l’infarctus et d’autres facteurs, les résultats présentent un degré de similitude considérable. (10, p. 1019)

Les patients présentant des concentrations sanguines de triglycérides plus élevées étaient plus résistants à l’insuline que les témoins, mais Reaven n’a pas été en mesure de démontrer un lien clair entre des niveaux plus élevés de résistance à l’insuline et une hypertriglycéridémie. Ainsi, la cause de l’hypertriglycéridémie chez ces patients IM n’a pas été établie.

Cependant, d’autres montraient déjà que les personnes atteintes d’hypertriglycéridémie étaient plus susceptibles de résister aux effets hypoglycémiants de l’insuline injectée (15). En d’autres termes, les personnes atteintes d’hypertriglycéridémie ont eu besoin d’injecter davantage d’insuline pour abaisser leur glycémie.

Ensuite, Reaven a mis au point des méthodes permettant de mesurer les taux de production de triglycérides hépatiques (16). Ces taux ont ensuite été mesurés chez diverses personnes présentant différentes concentrations sanguines de triglycérides. Dans une seconde étude (17), un groupe de 33 patients de la clinique a été nourri pendant trois semaines avec un régime riche en glucides (85%). Au terme de cette période, 29 sujets présentaient des concentrations sanguines de triglycérides nettement élevées (> 300 mg / dL; > 3,4 mmol / L).

Ces études ont montré une relation linéaire entre les taux de production de triglycérides hépatiques et le logarithme des concentrations de triglycérides dans le sang (plasma) (Figure 1; panneau de gauche). Ils ont montré une relation linéaire similaire entre les concentrations plasmatiques de triglycérides et les concentrations sanguines d’insuline.

Figure 1: Le panneau de gauche montre une relation linéaire significative entre les taux de production de triglycérides hépatiques (hépatiques) et le journal des concentrations plasmatiques (sanguines) de triglycérides. Le panneau de droite montre une relation significative entre les concentrations plasmatiques de triglycérides et d’insuline plasmatique. Reproduit de la référence 17.

Notez que la concentration sanguine de triglycérides dans le sang est inférieure à 88 mg / dL (1 mmol / L). Ainsi, la très grande majorité des sujets de cette étude étaient nettement hypertriglycéridémiques.

Ainsi, la principale cause d’hypertriglycéridémie dans ces études semblait être «une augmentation induite par les glucides des taux de sécrétion de triglycérides hépatiques» (17, p. 1765), qui était à son tour «fortement corrélée à la réponse insuline plasmatique produite par ce régime» ( page 1766). Fait intéressant, il n’y avait pas de relation entre le degré d’obésité et l’étendue de cette hypertriglycéridémie induite par les glucides.

Une étude ultérieure sept ans plus tard (18) a confirmé tous ces résultats. Il a ajouté la découverte supplémentaire selon laquelle les concentrations stables de triglycérides dans le sang chez les personnes ayant le même régime alimentaire étaient prédites par les différences dans leurs niveaux de résistance à l’insuline, qui déterminaient leur réponse insulinique à l’ingestion de glucides. Encore une fois, l’obésité n’a prédit aucune de ces relations.

L’un des joyaux oubliés de cet article de 1974 est que les réponses métaboliques des sujets ont été mesurés lorsqu’ils ingéraient un régime alimentaire qui «tente de se rapprocher des constituants du régime alimentaire américain moyen» de cette époque. Le régime comprenait 43% de glucides et 42% de matières grasses (18, p. 552). Dans le langage actuel, cela serait décrit (à tort) comme un régime pauvre en glucides et riche en graisses.

Au cours de cette période, le groupe Reaven’s a également évalué les effets, sur les concentrations sanguines en triglycérides, de la consommation de régimes alimentaires riches en glucides et en glucides (85% et 17%, respectivement) pendant une période allant de deux à 10 semaines (19). Comme le montre la figure 2, les concentrations de triglycérides dans le sang ont doublé avec le régime riche en glucides, alors que les valeurs de cholestérol et de phospholipides dans le sang étaient moins affectées. Notez que même avec un régime à 0% de glucides, la majorité des patients présentaient des concentrations de triglycérides dans le sang assez nettement élevées, seuls deux sujets enregistrant des valeurs souhaitables de <88 mg / dL (<1 mmol / L).

Figure 2: Comparaison des concentrations sanguines de triglycérides, de cholestérol et de phospholipides chez les mêmes sujets lorsqu’ils mangent un régime riche en graisses et faible en glucides (panneaux de gauche) ou un régime riche en glucides et en matières grasses (panneaux de droite) pendant 10 semaines. Notez que les concentrations de triglycérides dans le sang ont plus que doublé avec les régimes riches en glucides et en graisses, alors que les augmentations des concentrations de cholestérol et de phospholipides dans le sang étaient plus modestes. Redessiné à partir des données du tableau 2, référence 19.

L’étude a révélé que toutes les mesures des réponses du glucose et de l’insuline à l’ingestion de glucides corréllaient «très bien avec la réponse aux triglycérides» (p. 1652-3). Ainsi, les auteurs ont expliqué: «Plus le test de tolérance au glucose est anormal et plus il y a augmentation concomitante de l’activité insulinique analogue à celle du plasma et de l’insuline immuno-réactive, plus l’augmentation ultérieure des triglycérides lors de l’ingestion d’un régime riche en glucides» (p.1654) est importante. ). Une fois encore, il a été indiqué que la réponse hypertriglycéridémique était liée au degré de résistance à l’insuline de l’individu.

Les auteurs ont conclu: «Les élévations observées de la glycémie, de l’activité analogue à l’insuline et de l’insuline immunoréactive étaient bien corrélées avec l’ampleur de la réponse des triglycérides résultant de l’ingestion ultérieure du régime alimentaire riche en glucides». Ils ont donc finalement suggéré que l’«Hyperinsulinémie, en présence de taux de glucose plasmatique normaux à modérément élevés, peut être une cause importante de l’augmentation de la production de triglycérides hépatiques, à la base de l’hypertriglycéridémie endogène »(p. 1655).

Comme je l’ai décrit dans l’article précédente (1), à la même époque, Kuo à Philadelphie montrait qu ‘«une incidence élevée d’hyperglycéridémie sensible aux glucides pouvait être démontrée chez les personnes atteintes d’athérosclérose» (4, p. 92).

Ainsi, dès 1967, le groupe de recherche de Reaven avait établi ce qui suit:

  • • Lorsqu’ils sont testés de manière appropriée, une proportion significative des personnes atteintes de coronaropathie (athérosclérose) présentent des anomalies du métabolisme des glucides.
  • • La principale anomalie semble être une concentration élevée de triglycérides dans le sang, due en partie à une résistance accrue à l’insuline.
  • • Les concentrations sanguines de triglycérides plus élevées étaient dues à des taux plus élevés de production de triglycérides hépatiques (hépatiques).
  • • Des taux plus élevés de production de triglycérides hépatiques étaient dus à des concentrations plus élevées d’insuline dans le sang.
  • • Les concentrations sanguines de triglycérides ont augmenté avec un régime très riche en glucides et faible en gras (85% et 0%, respectivement).
  • • Les concentrations sanguines de triglycérides étaient plus faibles avec un régime pauvre en glucides et riche en graisses (17% et 68%, respectivement).
  • • La réponse des concentrations sanguines en triglycérides semble être expliquée par les différences individuelles de tolérance aux glucides (résistance à l’insuline).

La plupart des travaux futurs de Reaven et de son groupe seraient centrés sur la description de cette affection (résistance à l’insuline / intolérance aux glucides) et sur son rôle dans l’apparition de la majorité des maladies chroniques dites de «style de vie» modernes. Nous conclurons cet article par une analyse des études de ses groupes sur l’influence du régime alimentaire, en particulier de la teneur en glucides, sur l’hypertriglycéridémie et d’autres marqueurs du métabolisme des glucides avec facultés affaiblies.

LE RÔLE DES RÉGIMES PAUVRES EN GLUCIDES DANS LA GESTION DU DT2

Sur une période de sept ans entre 1987 et 1994, Reaven et ses collègues ont publié trois articles (20-23) qui évaluaient les effets de régimes alimentaires contenant différents taux de glucides sur les paramètres sanguins, en particulier chez les personnes atteintes de DT2.

Sans exception, ces études ont montré que l’élimination des glucides de l’alimentation améliorait uniformément les mesures de la santé métabolique chez les personnes atteintes de DT2. À l’inverse, l’augmentation de la teneur en glucides des régimes alimentaires produit des effets uniformément néfastes.

Dans la première étude, neuf patients atteints de DT2 ont suivi un régime avec une teneur en glucides supérieure (60%) ou inférieure (40%) pendant 15 jours (20). Les auteurs ont souligné que le régime à 40% de glucides reflétait, à l’époque, ce que mangeaient les Américains, alors que le régime à 60% de glucides était le régime préconisé par l’American Diabetes Association (ADA) pour les personnes atteintes de DT2 afin de produire une «chute de la concentration plasmatique en cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et donc une réduction du risque de maladie coronarienne» (p. 214).

Mais les auteurs ont noté qu’il n’y avait aucune preuve qu’un régime à 60% de glucides était recommandé. Au lieu de cela, ils ont cité diverses études montrant que, chez les personnes atteintes de DT2, un régime riche en glucides était connu pour provoquer «une hyperglycémie, une hyperinsulinémie, une hypertriglycéridémie et une réduction des concentrations plasmatiques de cholestérol HDL (qui toutes) ont été identifiées comme des facteurs prédisposant au métabolisme. risque de maladie coronarienne »(p. 214).

Ils ont mis en garde: «Il semble donc évident que les recommandations diététiques de l’ADA pourraient en réalité augmenter le risque de maladie coronarienne chez les patients atteints de DT2» (p. 214).

Le point important est que Reaven disait qu’un régime qui augmente les concentrations de triglycérides dans le sang augmenterait le risque de maladie coronarienne, même s’il abaissait les concentrations de cholestérol dans le sang.

Les principales conclusions ont été que manger un régime riche en glucides aboutissait aux résultats précis que les auteurs estimaient nuisibles, notamment «une augmentation des concentrations de triglycérides à jeun et postprandiales, une détérioration du contrôle glycémique… et une baisse des concentrations plasmatiques de cholestérol HDL»  216). Pire encore, «la diminution de l’apport en graisses alimentaires associée au régime à 60% de glucides n’a pas entraîné une baisse des concentrations de cholestérol LDL» (p. 216).

Les auteurs ont conclu:

La diète glucidique à 60% n’avait pas l’effet bénéfique prévu sur le métabolisme des LDL et aggravait les anomalies du métabolisme du glucose, des lipides et des lipoprotéines caractéristiques du DNID (diabète sucré non insulino-dépendant ou DT2). En outre, il convient de souligner que ces changements indésirables ont été constatés malgré le fait que le régime à 60% de glucides contenait presque deux fois plus de fibres (alimentaires). (p. 216-217)

En outre, en raison de leur intérêt pour les effets des glucides sur les triglycérides, ils ont continué à centrer leur attention sur ce qu’ils considéraient alors être la question clé: quelles seraient les conséquences à long terme sur la santé de cette détérioration du contrôle glycémique induite par les glucides , l’hypertriglycéridémie induite par les glucides et la réduction des concentrations sanguines de HDL-cholestérol induite par les glucides?

Ils ont commencé par attirer l’attention sur trois études (5-7) montrant que l’hypertriglycéridémie est un facteur de risque significatif de cardiopathie coronarienne chez les patients atteints de DT2 et ont déclaré: «Il semble inapproprié de rejeter les conclusions actuelles sur la présomption selon laquelle des concentrations élevées de triglycérides chez les patients atteints de DNID sans signification clinique »(p. 218). En fait, les trois études ont montré que les concentrations plasmatiques de triglycérides étaient des facteurs de risque de coronaropathie plus importants que le cholestérol (7, p. 351).

Ensuite, ils ont cité une étude (26) liant le degré d’hyperglycémie et les dommages causés aux petites artères (qui incluraient les artères alimentant la rétine et les reins) et ont posé la question suivante: «Même si la signification de cette relation est discutée, peut-on prétendre que le meilleur régime alimentaire pour les patients atteints de DNID est celui qui accentue l’ampleur de leur hyperglycémie? »(p. 218)

Enfin, ils ont noté que même une faible réduction (induite par les glucides) des concentrations sanguines de HDL-cholestérol avait été associée à «une augmentation significative du risque de maladie coronarienne (27). Par conséquent, il nous semble que le fardeau de la preuve incombe à ceux qui soutiendraient que les effets d’un régime à 60% de glucides sur le cholestérol HDL n’ont aucune signification clinique »(p. 218).

Ils ont finalisé leurs conclusions avec un défi à l’ADA:

Ces résultats montrent que les régimes pauvres en graisses (20%), riches en glucides (60%), contenant des quantités modérées de saccharose et dont la composition est similaire aux recommandations de l’American Diabetes Association, ont des effets métaboliques délétères lorsqu’ils sont consommés par des patients atteints de DNID 15 jours. Tant que l’on ne pourra pas démontrer que ces effets indésirables sont évanescents et que l’ingestion à long terme de régimes similaires entraînera des modifications métaboliques bénéfiques, il semble prudent d’éviter l’utilisation de régimes faibles en gras et riches en glucides contenant du saccharose en quantité modérée chez les patients atteints de DNID. (20, p. 213)

La prochaine étude de ce groupe de recherche a répété une étude identique à la précédente, mais a prolongé les périodes d’intervention alimentaire de 15 jours à six semaines (21). Les résultats étaient essentiellement identiques et montraient que les personnes atteintes de DNID ne « s’adaptaient » pas aux conséquences métaboliques négatives de la consommation d’un régime alimentaire faible en gras et riche en glucides.

Ainsi, les auteurs ont de nouveau conclu:

Les résultats de cette étude indiquent que les régimes riches en glucides entraînent plusieurs changements dans le métabolisme des glucides et des lipides chez les patients atteints de DNID, ce qui pourrait entraîner un risque accru de coronaropathie. Ces effets persistent pendant> 6 semaines. Compte tenu de ces résultats, il semble raisonnable de suggérer de reconsidérer la recommandation systématique d’un régime alimentaire faible en gras et riche en glucides pour les patients atteints de DNID. (21, p. 94).

Dans leur dernière étude, publiée en 1994, les auteurs ont étudié les effets des paramètres métaboliques de deux régimes différents – le premier riche en glucides (55%) et modéré en lipides (30%); la seconde contient moins de glucides (40%) et plus de matières grasses (45%), les matières grasses ajoutées provenant d’acides gras monoinsaturés (22). Encore une fois, le régime de contrôle a été conçu pour correspondre aux directives de l’ADA du jour.

Et encore une fois, les résultats étaient identiques à ceux des autres études:

Chez les patients DNID, les régimes riches en glucides comparés aux régimes riches en graisses mono-insaturées ont entraîné une détérioration persistante du contrôle glycémique et une accentuation de l’hyperinsulinémie, ainsi qu’une augmentation des taux de triglycérides plasmatiques et de cholestérol de lipoprotéines de très basse densité, ce qui peut ne pas être souhaitable. (22, p. 1421)

Les auteurs ont de nouveau averti:

Nous concluons que les régimes riches en glucides chez les patients DNID peuvent provoquer une augmentation persistante des taux plasmatiques de triglycérides et de cholestérol VLDL, une hyperinsulinémie et une détérioration du contrôle glycémique; tous ces changements métaboliques peuvent être délétères et avoir le potentiel d’accélérer l’athérosclérose ainsi que la microangiopathie. … Les régimes avec des proportions plus élevées d’acides gras mono-insaturés cis peuvent être avantageux pour réduire les complications à long terme, en particulier les maladies cardiaques, chez les patients atteints de DNID. (p. 1427)

REAVEN NE POSE PAS LA QUESTION CRUCIALE.

Le point essentiel est donc qu’en 1994, Reaven et son groupe étaient sur le point de découvrir le traitement optimal pour la maladie même – le syndrome de résistance à l’insuline (IRS), incluant le DT2 et ce que Reaven appellerait le «syndrome X» – que son groupe de recherche remarquable découvrirait et définirait au cours des 20 prochaines années.

Le traitement qu’ils auraient «découvert» était un régime très pauvre en glucides (5 à 10%).

Mais ils ont omis de poser la question clé: si les régimes riches en glucides (60%) induisent un profil métabolique anormal chez les personnes souffrant de PID, alors que les régimes faibles en glucides (40%) ont un effet moins dommageable, que se passerait-il si nous réduisions la teneur en glucides encore plus faible. Disons à moins de 20%? Ou peut-être même en dessous de 10%? Ou aussi bas que 5%?
Le résultat est qu’entre 1994 et son décès, en 2018, Reaven n’encouragera jamais un régime véritablement pauvre en glucides pour la gestion de l’IRS, du DT2 ou du syndrome X.

À mon avis, et comme je le décris dans l’article suivant, il laissera tomber la « piste » diététique. Au seuil d’une victoire médicale fulgurante et avec peut-être une chance de remporter le prix Nobel, il échouera aux marches de la victoire.

En omettant de poser la question clé, il a retardé d’au moins deux décennies la découverte que les régimes à très faible teneur en glucides (5 à 10%) pouvaient inverser les conséquences métaboliques de l’IRS.
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LECTURE SUPPLÉMENTAIRE
• C’est la résistance à l’insuline, stupide: Partie 1